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  • 2022년 01월호
    [J Med Chem.] Development of Novel VEGFR2 Inhibitors Originating from Natural Product Analogues with Antiangiogenic Impact

    연세대 / 조성민, 권호정 *

  • 출처
    J Med Chem.
  • 등재일
    2021 Nov 11
  • 저널이슈번호
    64(21):15858-15867. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01168.
  • 내용

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    Abstract
    A novel natural small molecule, voacangine (Voa), has been discovered as a potent antiangiogenic compound. Notably, Voa directly binds the kinase domain of the vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) and thereby inhibits downstream signaling. Herein, we developed synthetic small molecules based on the unique chemical structure of Voa that directly and specifically target and modulate the kinase activity of VEGFR2. Among these Voa structure analogues, Voa analogue 19 (V19) exhibited increased antiangiogenic potency against VEGF-induced VEGFR2 phosphorylation without cytotoxic effects. Moreover, treatment with V19 resulted in significant tumor cell death in a mouse xenograft model. In conclusion, this new VEGFR2 modulator, inspired from the rigid scaffold of a natural compound, Voa, is presented as a potent candidate in the development of new antiangiogenic agents.

     

     

    Affiliations

    Sung Min Cho  1 , Yonghyo Kim  1   2 , Yooju Jung  1 , Minjeong Ko  1 , Gyorgy Marko-Varga  1   2 , Ho Jeong Kwon  1   3
    1 Chemical Genomics Global Research Laboratory, Department of Biotechnology, College of Life Science and Biotechnology, Yonsei University, Seoul 03722, Republic of Korea.
    2 Clinical Protein Science & Imaging, Biomedical Centre, Department of Biomedical Engineering, Lund University, BMC D13, 221 84 Lund, Sweden.
    3 Department of Internal Medicine, College of Medicine, Yonsei University, Seoul 03722, Republic of Korea.

  • 편집위원

    본 연구에서는 신생혈관 억제로 이미 알려진 저분자 천연물 보아칸진(Voacangine, Voa)의 다양한 유도체를 합성하여 약물의 VEGFR2 인산화 억제 기능을 in vitro에서 증명하였고, 그 중 가장 효과가 좋은 V19 1종에 대해 in vivo 유효성 평가를 진행하였음. U87 glioblastoma 마우스 암 모델을 활용한 약물 효력 실험 결과, V19가 암크기에는 영향을 주지 않았으나 암세포의 신생혈관 형성 억제를 통해 세포 사멸을 유도함을 밝혀 냄.
    본 연구는 in silico 시뮬레이션을 통해 이미 알려진 기존 물질로부터 VEGFR2에 최적화된 구조를 도출하는 SAR(structure activity relationship) 연구를 포함하여 in vitro를 통한 유효약물 선택과 실제 암모델을 활용한 in vivo 실험까지 체계적으로 수행된 의미가 있는 연구임.

    덧글달기2022-01-05 13:58:43

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