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그림 1. 효소-화학적 약물 결합 방식을 통한 인공항체-약물 복합체 제조 모식도. 상피세포인자 수용체(EGFR)과 결합하는 인공항체 골격인 리피바디의 카르복시 말단에 효소가 인식할 수 있는 CaaX 모티프를 도입하여, 효소반응 (Prenylation)과 특정 화학반응 (Oxime-ligation)을 통해서 해당 위치에 항암제를 매우 균일하게 결합된 인공항체-약물 복합체를 제조하였음.​

그림 2. 마우스를 이용한 치료용 항체 (왼쪽)와 인공항체 리피바디 (오른쪽)의 암 조직 표적능 비교 실험. 누드 마우스에 상피세포인자 수용체(EGFR)가 과발현되어 있는 것으로 알려진 HCC827세포를 키워, 현재 치료용 항체로 사용 중인 Cetuximab과 개발된 인공항체인 리피바디를 형광표지하여 마우스에 투여함. 그 결과, 치료용 항체에 비해 리피바디가 암 조직으로의 표적능이 우수한 것으로 확인됨.​

그림 3. 세포 및 동물 실험을 통한 인공항체-약물 복합체의 암 치료 효능 확인. 상피세포인자 수용체(EGFR)가 과발현된 암세포에 대한 세포 사멸능력을 확인하고자 인공항체인 리피바디에 약물을 결합하여 처리한 결과, 인공항체와 약물 자체를 처리한 군에 비해 인공항체-약물 복합체의 경우 매우 우수한 세포 사멸 능력을 가지고 있음을 확인함 (왼쪽 그림). 해당 결과를 통해 마우스 실험을 진행한 결과, 현재 사용하고 있는 치료용 항체에 비해 개발된 인공항체-약물 복합체의 암 치료 효능이 매우 우수함을 입증함.

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Abstract

Targeted therapy based on protein-drug conjugates has attracted significant attention owing to its high efficacy and low side effects. However, efficient and stable drug conjugation to a protein binder remains a challenge. Herein, a chemoenzymatic method to generate highly stable and homogenous drug conjugates with high efficiency is presented. The approach comprises the insertion of the CaaX sequence at the C-terminal end of the protein binder, prenylation using farnesyltransferase, and drug conjugation through an oxime ligation reaction. MMAF and an EGFR-specific repebody are used as the antitumor agent and protein binder, respectively. The method enables the precisely controlled synthesis of repebody-drug conjugates with high yield and homogeneity. The utility of this approach is illustrated by the notable stability of the repebody-drug conjugates in human plasma, negligible off-target effects, and a remarkable antitumor activity in vivo. The present method can be widely used for generating highly homogeneous and stable PDCs for targeted therapy.

Author information

Lee JJ1, Choi HJ2, Yun M3, Kang Y4, Jung JE2, Ryu Y1, Kim TY1, Cha YJ4, Cho HS5, Min JJ6, Chung CW7, Kim HS8.

1Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon (Korea).

2New Drug Research Center, LegoChem Biosciences, Inc., Daejeon (Korea).

3Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju (Korea).

4Department of Systems Biology, Yonsei University, Seoul (Korea).

5Department of Systems Biology, Yonsei University, Seoul (Korea). hscho8@yonsei.ac.kr.

6Department of Nuclear Medicine, Chonnam National University Medical School, Gwangju (Korea). jjmin@chonnam.ac.kr.

7New Drug Research Center, LegoChem Biosciences, Inc., Daejeon (Korea). cwchung@legochembio.com.

8Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), Daejeon (Korea). hskim76@kaist.ac.kr.